Selecteer een pagina

INSULINERESISTENTIE: MEER DAN DIABETES TYPE 2

In de medische gezondheidszorg is er nog weinig aandacht voor vroegsignalering van insulineresistentie. Het wordt vaak te laat herkend en erkend, terwijl insulineresistentie zoveel meer gevolgen heeft dan enkel diabetes type 2. Denk hierbij aan onder andere overgewicht, hart- en vaatziekten en leververvetting.

In dit artikel wordt kort uitgelegd wat insulineresistentie is en waarom dit vaak over het hoofd gezien wordt. Ook wordt er beschreven bij welke patiënten er extra aandacht moet zijn voor insulineresistentie. Het verband tussen verschillende aandoeningen en insulineresistentie wordt in kaart gebracht. Tot slot doe ik een oproep en geef ik een advies met betrekking tot ‘behandelen’ van insulineresistentie.

Insuline en insulineresistentie

In onderstaande afbeelding is te zien dat insuline een belangrijke rol speelt binnen onder andere de glucoseopname in de doelorganen. Wanneer er sprake is van insulineresistentie nemen de cellen in de doelorganen glucose minder goed op. Normaal gesproken zou de glucosewaarde daardoor stijgen. Het lijf streeft echter naar normale glucosewaarden. Om deze normale glucosewaarden te kunnen handhaven heeft het een ‘slim’ compensatiemechanisme ontwikkeld: het reageert op insulineresistentie door nóg meer insuline te produceren (hyperinsulinemie). Dit is een stadium dat vaak niet herkend wordt, maar al wel schade toebrengt (Ref 1). Dit komt doordat er in een standaard bloedonderzoek enkel een nuchter bloedsuiker en hooguit een HbA1c wordt geprikt. Zolang het bovenstaande compensatiemechanisme voldoende werkt, zal insulineresistentie niet zichtbaar zijn in deze bloedonderzoeken. Daarvoor is minimaal een HOMA-IR nodig. Pas op het moment dat het compensatiemechanisme niet meer voldoende werkt, ontstaan er verhoogde bloedsuikers: (pre-)diabetes is geboren (Ref 1).

 

Insulineresistentie herkennen

Ondanks dat in een bloedonderzoek insulineresistentie pas zichtbaar is na het prikken van een HOMA-IR, zijn er wel lichamelijke kenmerken waaruit het vermoeden kan ontstaan dat iemand insulineresistent is. Het gaat hierbij om de volgende symptomen:

  • Overgewicht, met name in de buikregio
  • Een verstoord gevoel van honger en verzadiging
  • Vermoeidheid na het eten van koolhydraatrijke voeding
  • Donkere huidverkleuring (oksels, liezen, bilnaad, onder de borsten, rond de navel)
  • Een hoge bloeddruk

Sommige mensen hebben een groter risico op het ontwikkelen van (complicaties bij) insulineresistentie. Bij hen is extra aandacht geboden. Het gaat om:

  • Mensen van Surinaams-Hindoestaanse, Turkse of Marokkaanse afkomst
  • Vrouwen die zwangerschapsdiabetes hebben gehad
  • Vrouwen die een baby van meer dan 9 pond hebben gebaard
  • Mensen die medicatie als steroïden, antipsychotica en HIV remmers gebruiken

Obesitas en insulineresistentie

Obesitas wordt in veel gevallen veroorzaakt door insulineresistentie, in tegenstelling tot wat vaak gedacht wordt: mensen met obesitas moeten minder eten en meer bewegen. Zolang insulineresistentie niet wordt aangepakt, wordt de oorzaak van overgewicht niet aangepakt en is gewichtsverlies moeizaam of niet blijvend.

Waarom is dit? Insuline is een hormoon dat ervoor zorgt dat het lichaam vet gaat opslaan. In 2001 werd in een onderzoek (Ref 2) al aangegeven dat koolhydraatrijk eten lipogenese stimuleert doordat deze koolhydraten insulineafgifte stimuleren en glucagonafgifte remmen. In dit onderzoek wordt aangegeven dat insuline vermoedelijk het meest invloedrijk is als het gaat om vetopslag. Een ander onderzoek (Ref 3) geeft aan dat insulineresistentie vaak vooral plaatsvindt in weefsels/doelorganen, maar dat het lipogene effect van insuline blijft bestaan. Hierdoor bereikt glucose minder makkelijk de weefsels/doelorganen, maar wordt dit onder invloed van insuline als vet opgeslagen in de vetcellen. Dr. Lustig voegt hier in een lezing (Ref 4) aan toe: “Hoe meer insuline je aanmaakt, hoe meer vet je aanmaakt.” Ook geeft hij in deze lezing aan dat insuline zorgt voor leptineresistentie. Leptine zorgt in normale situaties voor het gevoel van verzadiging. Onder invloed van insuline wordt de werking van leptine geblokkeerd. Daardoor zijn mensen met insulineresistentie geneigd sneller te veel te eten, wat leidt tot meer vetopslag. Hij benoemt dat het noodzakelijk is om insulinelevels te verlagen middels aanpassingen in dieet, als het gaat om het voorkomen en behandelen van obesitas. Templeman, Skovsø, Page, Lim, & Johnson (Ref 5) bevestigen dit en geven aan dat dieetwijzingingen die ervoor zorgen dat insulinelevels lager worden de meest effectieve oplossing zijn in het voorkomen en genezen van obesitas.

Hart- en vaatziekten en insulineresistentie

Hypertensie
Al in 1987 werd benoemd in een onderzoek van Ferrannini et al. (Ref 6) dat hypertensie een symptoom is van insulineresistentie. Ook blijkt dat 50% van de mensen met hypertensie glucoseintolerant is (Ref 7). Een recent onderzoek van Tsimihodimos, Gonzalez-Villalpando, Meigs, & Ferrannini (Ref 8) geeft zelfs aan dat hypertensie een vroege voorspeller is voor het ontwikkelen van diabetes type 2 en dat de belangrijkste oorzaak van hypertensie wel eens insulineresistentie zou kunnen zijn. De oorzaken die zij hiervoor geven zijn: proliferatie van vasculaire gladde spiercellen en verhoogde vasculaire stijfheid, direct en indirect schaden van vasodilatatie, verhoging van oxidatieve stress en het veroorzaken van ontstekingen in de vaatwand. De gevolgen hiervan zijn verminderde autoregulatie van de vaattonus, verhoogde vaatweerstand en bloeddrukverhoging. Ook zou het antidiuretische effect van insuline ervoor zorgen dat er natrium en zout wordt vasthouden in de nieren, wat ook kan leiden tot hypertensie. Petrie, Guzik & Touyz (Ref 9) geven de volgende verstoringen als oorzaak van hypertensie door insulineresistentie: upregulatie van het RAAS, oxidatieve stress en ontsteking en activering van het immuunsysteem. Deze komen overeen met de oorzaken die het eerdere onderzoek van Tsimihodimos, et al. (Ref 8) beschrijft.

Verhoogd cholesterol
Dyslipidemie wordt als belangrijke oorzaak van hart- en vaatziekten gezien. Het gaat hierbij vooral om verhoogde triglyceriden en sdLDL. Uit recent onderzoek (Ref 10) blijkt dat insulineresistentie niet alleen effect heeft op glucosemetabolisme, maar ook op vetmetabolisme. Het kan leiden tot dyslipidemie, waarbij er onder andere hogere triglyceriden, lagere HDL en hogere sdLDL gehalten worden waargenomen. Ook in de nieuwe NHG standaard (Ref 11) wordt er niet direct en alleen gefocust op LDL, maar wordt er vooral gekeken naar de ratio en andere risicofactoren voor hart- en vaatziekten.

Artherosclerose
Insulineresistentie speelt een rol binnen het ontstaan van arthesclecrose. Het onderzoek van Won et al. (Ref 12) beschrijft dit aan de hand van de TyG-index; een screeningsmethode voor insulineresistentie. Uit hun onderzoek blijkt dat mensen met een hogere mate van insulineresistentie meer risico hebben op het ontwikkelen van artherosclerose. Het onderzoek van Ormazabal et al. (Ref 10) beschrijft dat insulineresistentie artherosclerose kan veroorzaken doordat het, samen met beschadiging van de vaatwand, dyslipidemie veroorzaakt.

Cardiomyopathie of hartfalen
Bekend is dat mensen met diabetes een grotere kans hebben op het ontwikkelen van cardiomyopathie of hartfalen. Uit recent onderzoek (Ref 13) blijkt dat iemand die geen diabetes heeft, maar wel insulineresistent is, ook een verhoogd risico heeft op het ontwikkelen van cardiomyopathie. In dit onderzoek wordt beschreven dat hyperinsulinemie en hyperglycemie beide onafhankelijke risicofactoren zijn in het ontwikkelen van cardiomyopathie. Hieraan ten grondslag liggen volgens de onderzoekers onder andere de volgende gevolgen van insulineresistentie: cardiale insulineresistentie, glucotoxiciteit, mitochondriale disfunctie, oxidatieve stress, verstoringen in het RAAS systeem, verminderde mitofagie en autofagie en coronaire microvasculaire disfunctie.

Ook het onderzoek van Varma, Koutsifeli, Benson, Mellor, & Delbridge (Ref 14) beschrijft dat insulineresistentie een oorzaak is van cardiomyopathie. Zij beschrijven het volgende: “Verminderde glucose-opname als gevolg van insulineresistentie en verminderde expressie van glucosetransporters wordt geassocieerd met een verschuiving naar een verhoogde afhankelijkheid van vetzuuroxidatie en verminderde cardiale efficiëntie in diabetische harten.” Daarnaast geven zij aan dat metabole dysregulatie, waar insulineresistentie onderdeel van is, in verband wordt gebracht met oxidatieve stress, verminderde mitochondriale functie en autofagiestoornissen. Dit kan leiden tot celdood en fibrosevorming, met hartfalen tot gevolg.

Non-alcoholische leververvetting en insulineresistentie

In het artikel van Finck (Ref 15) wordt beschreven dat er een sterke link is tussen non-alcoholische leververvetting (NAFLD) en insulineresistentie. Hierbij wordt gekeken naar NAFLD in een breed spectrum van aandoeningen die variëren van eenvoudige steatose (NAFL) tot steatose met inflammatoire laesies (NASH). De progressie van NAFL naar NASH blijkt onder andere veroorzaakt te worden door insulineresistentie.

De verwachting is dat de dyslipidemie, veroorzaakt door insulineresistentie, zorgt voor vervetting van de lever. Ook zou de stofwisseling van hepatocyten verstoord raken door insulineresistentie: er is sprake van verhoogde lipogenese in de levercellen en een verhoogde vetzuurtransport richting de levercellen. Daarnaast is de lever minder goed in staat opgeslagen vetten af te breken door een verstoring in autofagie en een opstapeling van kapotte mitochondria. Hierdoor ontstaat in eerste instantie NAFL en kan uiteindelijk NASH ontstaan. Beschreven wordt dat het verbeteren van insulinesensitiviteit de meest effectieve manier is om NAFLD en NASH te behandelen (Ref 15, Ref 16).

Nierfalen en insulineresistentie

Nierfalen komt vaak voor bij mensen die (vaak in ernstige mate) insulineresistent zijn. De invloed die insulineresistentie hierin speelt wordt beschreven door een artikel van Spoto, Pisano, & Zoccali (Ref 17). Zij geven aan dat hyperinsulinemie onder andere activering van het sympathisch zenuwstelsel, natriumretentie, downregulatie van het natriuretische peptidesysteem, toename van albuminesecretie en het ontstaan van nierfibrose veroorzaakt. Ook de invloed die insulineresistentie op het cardiovasculaire systeem heeft draagt bij aan het ontwikkelen van nierfalen.

Een ander onderzoek (Ref 18) vult aan dat insulineresistentie zorgt voor oxidatieve stress en ontstekingsreacties die een negatieve invloed hebben op de nierfunctie, doordat zij kunnen zorgen voor endotheliale disfunctie, activering van het RAAS en disbalans van adipokines. Ook de schade die insulineresistentie aanbrengt in de mitochondriale werking kan progressie van nierschade in de hand werken.

Alzheimer en insulineresistentie

Inmiddels wordt Alzheimer steeds vaker diabetes type 3 genoemd. En niet voor niks: er zijn steeds meer bewijzen dat Alzheimer veroorzaakt wordt door insulineresistentie. Het blijkt dat gebieden in het brein die gevoelig zijn voor het ontstaan van Alzheimer erg te lijden hebben onder insulineresistentie: door de insulineresistentie hebben zij niet meer voldoende toegang tot glucose. Dit ontstaat al bij milde insulineresistentie, die niet altijd opgemerkt wordt (Ref 19).

Daarnaast zou diabetes type 2, veroorzaakt door insulineresistentie, invloed hebben op het functioneren van pericyten en de bloedbreinbarrière. Dit zou resulteren in een toename van eiwitstapeling in het brein, wat dementie zou kunnen veroorzaken. Het lymfesysteem is ook negatief beïnvloed en kan eiwitten minder goed opruimen, wat bijdraagt aan verergering van klachten. Dit draagt tevens bij aan het ontstaan van ontstekingsreacties in het brein (Ref 20), (Ref 21).

Naast de directe invloed van insulineresistentie op het brein, heeft insulineresistentie ook invloed op de vaatconditie. Vaten in het brein raken beschadigd door hoge bloedsuikers en hoge insulinelevels. Hierdoor treedt vasculaire schade en verminderde bloedstroom in de hersenen op. Het gevolg hiervan is dat er onvoldoende zuurstof, voedingsstoffen en glucose in het brein terecht komen. Door onvoldoende zuurstof ontstaat er daarnaast oxidatieve stress in het brein, waardoor er ontstekingsreacties ontstaan, die ook bijdragen aan het ontstaan van Alzheimer (Ref 20).

PCOS en insulineresistentie

Dr. Fung (Ref 22) geeft aan dat nagenoeg alle vrouwen met overgewicht en PCOS insulineresistent zijn en dat minstens 75% van de vrouwen met een normaal gewicht en PCOS insulineresistent is. In diverse onderzoeken (Ref 23, Ref 24, Ref 25, Ref 26) wordt aangegeven dat er bij PCOS onder andere sprake is van glucose intolerantie in de eierstokken. In reactie hierop gaan de eierstokken extra androgenen produceren. Dit leidt tot het sterke vermoeden dat hyperandrogenisme samenhangt met een verstoring in de insulinehuishouding (hyperinsulinemie). Ook kenmerkend is dat 1/3 van de jongeren met PCOS en ruim de helft van volwassenen met PCOS kenmerken heeft van het metabool syndroom (een verzameling van klachten die, uiteengezet in dit artikel, ook gevolgen zijn van insulineresistentie) en/of diabetes type 2.

Kanker en insulineresistentie

Het hebben van diabetes type 2, veroorzaakt door insulineresistentie, vergroot de kans op het ontwikkelen van diverse kankersoorten, onder andere: darm-, lever-, alvleesklier-, borst-, baarmoeder-, en blaaskanker. Uit een grote cohortstudie (Ref 27) blijkt dat mensen die nog geen diabetes type 2 hebben, maar wel insulineresistent zijn, ook een vergroot risico hebben op het ontwikkelen van diverse vormen van kanker.

In een artikel van Kim & Dang (Ref 28) wordt genoemd dat dit mogelijk wordt veroorzaakt door het Warburg-effect: door hyperglycemie is de tumor in staat zich te voeden en wordt groei van de tumor vergemakkelijkt.

Een andere studie (Ref 29) wijdt de vergrote kans op het ontstaan van bovenstaande tumoren aan het groeibevorderende effect van insuline. In verschillende studies wordt dit idee ondersteund. Metformine zou het ontstaan en de groei van deze tumoren verminderen, terwijl exogene insuline de groei zou bevorderen (Ref 30, Ref 31, Ref 32, Ref 33, Ref 34, Ref 35).

OPROEP: Insulineresistentie voorkomen en behandelen!

Zoals hierboven aangegeven bestaat er een verband tussen insulineresistentie en verschillende aandoeningen. En meer insuline betekent meer insulineresistentie. Het is dus van belang om ervoor te zorgen dat insulinelevels in het bloed dalen. Zo kan er preventief en curatief bijgedragen worden aan bovenstaande aandoeningen.

Mijn oproep aan jullie: voorkom en behandel insulineresistentie om zo de bovenstaande gevolgen hiervan te beperken. De koolhydraatarme/keto aanpak is een effectieve non-medicamenteuze methode (Ref 36, Ref 37, Ref 38). Wanneer iemand start met deze aanpak dalen bloedsuikers en insulinespiegels direct. De gevolgen van insulineresistentie nemen daardoor af. En het mooiste is: dit zien wij ook in de praktijk. Gezonde mensen, die in staat zijn ‘chronische’ ziekten en de gevolgen daarvan om te keren: stoppen met statines en bloeddrukverlagende medicatie, zwanger worden terwijl je ‘onvruchtbaar’ bent verklaard door PCOS en leververvetting omkeren!

 

LEES OOK
De enige échte behandeling van diabetes 

 

Verpleegkundige Lara SchalkHeb je nog vragen na het lezen van deze informatie?
Stuur me even een bericht.

Lara Schalk
Medisch voedingsspecialist en expert in koolhydraatarm/keto eten.
Verpleegkundige bij TheNewFood

 

 

 

 

LITERATUURLIJST
  • Ref 1: Het metabool syndroom: een cluster van vasculaire risicofactoren. (2009, 3 december). Geraadpleegd op 16 augustus 2019, van https://www.ntvg.nl/artikelen/het-metabool-syndroom-een-cluster-van-vasculaire-risicofactoren
  • Ref 2: Kersten, S. (2001). Mechanisms of nutritional and hormonal regulation of lipogenesis. EMBO reports2(4), 282–286. https://doi.org/10.1093/embo-reports/kve071 
  • Ref 3: Erion, K. A., & Corkey, B. E. (2017). Hyperinsulinemia: a Cause of Obesity? Current Obesity Reports6(2), 178–186. https://doi.org/10.1007/s13679-017-0261-z
  • Ref 4: Lustig, R. (2011, 3 november). The cause of obesity [YouTube]. Geraadpleegd op 23 augustus 2019, van https://www.youtube.com/watch?v=m8dWNbEscOw 
  • Ref 5: Templeman, N. M., Skovsø, S., Page, M. M., Lim, G. E., & Johnson, J. D. (2017). A causal role for hyperinsulinemia in obesity. Journal of Endocrinology, 232(3), R173–R183. https://doi.org/10.1530/JOE-16-0449 
  • Ref 6: Ferrannini, E., Buzzigoli, G., Bonadonna, R., Giorico, M. A., Oleggini, M., Graziadei, L., … Bevilacqua, S. (1987). Insulin Resistance in Essential Hypertension. New England Journal of Medicine, 317(6), 350–357. https://doi.org/10.1056/NEJM198708063170605
  • Ref 7: Mitchell, B. D., Stern, M. P., Haffner, S. M., Hazuda, H. P., & Patterson, J. K. (1990). Risk factors for cardiovascular mortality in Mexican Americans and no-Hispanic Whites. American Journal of Epidemiology, 131(3), 423–433. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a115517
  • Ref 8: Tsimihodimos, V., Gonzalez-Villalpando, C., Meigs, J. B., & Ferrannini, E. (2018). Hypertension and Diabetes Mellitus. Hypertension, 71(3), 422–428. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10546
  • Ref 9: Petrie, J. R., Guzik, T. J., & Touyz, R. M. (2018). Diabetes, Hypertension, and Cardiovascular Disease: Clinical Insights and Vascular Mechanisms. Canadian Journal of Cardiology, 34(5), 575–584. https://doi.org/10.1016/j.cjca.2017.12.005
  • Ref 10: Ormazabal, V., Nair, S., Elfeky, O., Aguayo, C., Salomon, C., & Zuñiga, F. A. (2018). Association between insulin resistance and the development of cardiovascular disease. Cardiovascular Diabetology, 17(1). https://doi.org/10.1186/s12933-018-0762-4
  • Ref 11: Cardiovasculair risicomanagement (CVRM) | NHG. (z.d.). Geraadpleegd op 19 augustus 2019, van https://www.nhg.org/standaarden/volledig/cardiovasculair-risicomanagement
  • Ref 12: Won, K.-B., Kim, Y. S., Lee, B. K., Heo, R., Han, D., Lee, J. H., … Chang, H.-J. (2018). The relationship of insulin resistance estimated by triglyceride glucose index and coronary plaque characteristics. Medicine, 97(21), e10726. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000010726
  • Ref 13: Jia, G., Whaley-Connell, A., & Sowers, J. R. (2017). Diabetic cardiomyopathy: a hyperglycaemia- and insulin-resistance-induced heart disease. Diabetologia, 61(1), 21–28. https://doi.org/10.1007/s00125-017-4390-4
  • Ref 14: Varma, U., Koutsifeli, P., Benson, V. L., Mellor, K. M., & Delbridge, L. M. D. (2018). Molecular mechanisms of cardiac pathology in diabetes – Experimental insights. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease, 1864(5), 1949–1959. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.10.035
  • Ref 15: Finck, B. N. (2018). Targeting Metabolism, Insulin Resistance, and Diabetes to Treat Nonalcoholic Steatohepatitis. Diabetes, 67(12), 2485–2493. https://doi.org/10.2337/dbi18-0024 
  • Ref 16: Lindenmeyer, C. C., & McCullough, A. J. (2018). The Natural History of Nonalcoholic Fatty Liver Disease—An Evolving View. Clinics in Liver Disease, 22(1), 11–21. https://doi.org/10.1016/j.cld.2017.08.003
  • Ref 17: Spoto, B., Pisano, A., & Zoccali, C. (2016). Insulin resistance in chronic kidney disease: a systematic review. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 311(6), F1087–F1108. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00340.2016
  • Ref 18: Zhang, X., & Lerman, L. O. (2017). The metabolic syndrome and chronic kidney disease. Translational Research, 183, 14–25. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2016.12.004
  • Ref 19: Willette, A. A., Bendlin, B. B., Starks, E. J., Birdsill, A. C., Johnson, S. C., Christian, B. T., … Asthana, S. (2015). Association of Insulin Resistance With Cerebral Glucose Uptake in Late Middle–Aged Adults at Risk for Alzheimer Disease. JAMA Neurology, 72(9), 1013. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2015.0613
  • Ref 20: Tumminia, A., Vinciguerra, F., Parisi, M., & Frittitta, L. (2018). Type 2 Diabetes Mellitus and Alzheimer’s Disease: Role of Insulin Signalling and Therapeutic Implications. International Journal of Molecular Sciences, 19(11), 3306. https://doi.org/10.3390/ijms19113306
  • Ref 21: Pruzin, J. J., Nelson, P. T., Abner, E. L., & Arvanitakis, Z. (2018). Review: Relationship of type 2 diabetes to human brain pathology. Neuropathology and Applied Neurobiology, 44(4), 347–362. https://doi.org/10.1111/nan.12476
  • Ref 22: Fung, J. (2018, 15 november). PCOS and Hyperinsulinemia part 2. Geraadpleegd op 23 augustus 2019, van https://medium.com/@drjasonfung/pcos-and-hyperinsulinemia-part-2-f8f56fc4f161
  • Ref 23: Anagnostis, P., Tarlatzis, B. C., & Kauffman, R. P. (2018). Polycystic ovarian syndrome (PCOS): Long-term metabolic consequences. Metabolism, 86, 33–43. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2017.09.016
  • Ref 24Rosenfield, R. L., & Ehrmann, D. A. (2016). The Pathogenesis of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): The Hypothesis of PCOS as Functional Ovarian Hyperandrogenism Revisited. Endocrine Reviews, 37(5), 467–520. https://doi.org/10.1210/er.2015-1104
  • Ref 25: De Leo, V., Musacchio, M. C., Cappelli, V., Massaro, M. G., Morgante, G., & Petraglia, F. (2016). Genetic, hormonal and metabolic aspects of PCOS: an update. Reproductive Biology and Endocrinology, 14(1). https://doi.org/10.1186/s12958-016-0173-x
  • Ref 26: Torchen, L. C. (2017). Cardiometabolic Risk in PCOS: More than a Reproductive Disorder. Current Diabetes Reports, 17(12). https://doi.org/10.1007/s11892-017-0956-2
  • Ref 27: Stocks, T., Borena, W., Strohmaier, S., Bjorge, T., Manjer, J., Engeland, A., … Stattin, P. (2009). Cohort Profile: The Metabolic syndrome and Cancer project (Me-Can). International Journal of Epidemiology, 39(3), 660–667. https://doi.org/10.1093/ije/dyp186
  • Ref 28: Kim, J., & Dang, C. V. (2006). Cancer’s Molecular Sweet Tooth and the Warburg Effect: Figure 1. Cancer Research, 66(18), 8927–8930. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-06-1501
  • Ref 29: Boyd, D. B. (2003). Insulin and Cancer. Integrative Cancer Therapies, 2(4), 315–329. https://doi.org/10.1177/1534735403259152
  • Ref 30: Baur, D. M., Klotsche, J., Hamnvik, O.-P. R., Sievers, C., Pieper, L., Wittchen, H.-U., … Mantzoros, C. S. (2011). Type 2 diabetes mellitus and medications for type 2 diabetes mellitus are associated with risk for and mortality from cancer in a German primary care cohort. Metabolism, 60(10), 1363–1371. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2010.09.012
  • Ref 31: Soranna, D., Scotti, L., Zambon, A., Bosetti, C., Grassi, G., Catapano, A., … Corrao, G. (2012). Cancer Risk Associated with Use of Metformin and Sulfonylurea in Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis. The Oncologist, 17(6), 813–822. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2011-0462
  • Ref 32: Chang, C.-H., Lin, J.-W., Wu, L.-C., Lai, M.-S., & Chuang, L.-M. (2012). Oral Insulin Secretagogues, Insulin, and Cancer Risk in Type 2 Diabetes Mellitus. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 97(7), E1170–E1175. https://doi.org/10.1210/jc.2012-1162
  • Ref 33: Chang, C.-H., Lin, J.-W., Wu, L.-C., Lai, M.-S., Chuang, L.-M., & Arnold Chan, K. (2012). Association of thiazolidinediones with liver cancer and colorectal cancer in type 2 diabetes mellitus. Hepatology, 55(5), 1462–1472. https://doi.org/10.1002/hep.25509
  • Ref 34: Colmers, I. N., Bowker, S. L., Majumdar, S. R., & Johnson, J. A. (2012). Use of thiazolidinediones and the risk of bladder cancer among people with type 2 diabetes: a meta-analysis. Canadian Medical Association Journal, 184(12), E675–E683. https://doi.org/10.1503/cmaj.112102
  • Ref 35: Yang, Y., Hennessy, S., & Lewis, J. D. (2004). Insulin therapy and colorectal cancer risk among type 2 diabetes mellitus patients. Gastroenterology, 127(4), 1044–1050. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2004.07.011
  • Ref 36: Giannarelli, R., Aragona, M., Coppelli, A., & Del Prato, S. (2003). Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today. Diabetes & Metabolism29(4), 6S28-6S35. https://doi.org/10.1016/S1262-3636(03)72785-2
  • Ref 37: Krebs, J. D., Bell, D., Hall, R., Parry-Strong, A., Docherty, P. D., Clarke, K., & Chase, J. G. (2013). Improvements in Glucose Metabolism and Insulin Sensitivity with a Low-Carbohydrate Diet in Obese Patients with Type 2 Diabetes. Journal of the American College of Nutrition32(1), 11–17. https://doi.org/10.1080/07315724.2013.767630
  • Ref 38: Hallberg, S. J., McKenzie, A. L., Williams, P. T., Bhanpuri, N. H., Peters, A. L., Campbell, W. W., … Volek, J. S. (2018). Effectiveness and Safety of a Novel Care Model for the Management of Type 2 Diabetes at 1 Year: An Open-Label, Non-Randomized, Controlled Study. Diabetes Therapy9(2), 583–612. https://doi.org/10.1007/s13300-018-0373-9